Booker DeWitt, en veteran från USA:s kavalleri och nu legosoldat, står i skuld till fel personer och har sitt liv på spel. Han har bara en chans att börja om på nytt. Han måste rädda Elizabeth, en mystisk flicka som varit fängslad sedan barndomen och är inlåst i den flygande staden Columbia. Booker och Elizabeth tvingas att lita på varandra och formar ett kraftfullt band under sin vågade flykt. Tillsammans lär de sig att tygla en växande arsenal av vapen och förmågor medan de slåss på zeppelinare i molnen, bland snabba skylines och längs Columbias gator, allt samtidigt som de försöker överleva luftstadens hot och avslöja dess mörka hemlighet.

• Staden i skyn – Lämna Raptures djup för att sväva bland Columbias moln. Den flygande staden är ett teknologiskt under som är en vacker och levande värld med en väldigt mörk hemlighet.
• Osannolikt uppdrag – Historien utspelar sig 1912, där legosoldaten Booker DeWitt måste rädda en mystisk flicka från luftstaden Columbia, annars kommer han aldrig därifrån levande.
• Piska, vin och döda – Förvandla stadens skylines till berg-och-dalbanor med vapen när du viner genom den flygande staden och utdelar dödande bestraffningar.
• Slit dig genom tiden – Öppna revor i tid och rum för att forma slagfältet och skaffa dig en fördel i strid genom att dra fram vapen, torn och andra resurser ur tomma luften.
• Starka krafter – Kasta explosiva eldbollar, skjut blixtar och släpp ut kråkflockar när förödande starka krafter flödar genom din kropp för att släppas loss på dina motståndare.
• Anpassad stridsupplevelse – Med dödliga vapen i en hand, starka krafter i en annan, och förmågan att öppna revor i tid och rum slår du dig genom den flytande staden Columbia för att rädda Elizabeth och bli fri.
• 1999 Mode – När spelaren klarar BioShock Infinite kan ett spelläge kallat "1999 Mode" låsas upp som ger erfarna spelare en smak av den typ av design och balans som harcorespelare upplevde på 1900-talet.